Возвращение Ломоносова в Академию наук, которая к тому моменту существовала уже 16 лет, было очень своевременно. Не было ни одного русского академика, только немцы. С приходом в Академию наук Ломоносова началась его непримиримая борьба с академиками из Европы, которые насаждали своё видение русской истории, искажая все в угоду своей «норманнской теории». Ломоносов устраивал скандалы, не стесняясь применять кулаки, за что был посажен в тюрьму на несколько месяцев. Когда Михаил Васильевич вернулся в Академию, ему в два раза сократили жалование на целый год.
Сам Ломоносов считал химию основной областью своей деятельности. Им создавались основы физической химии. В 1752-1753 годы читал слушателям первый в истории человечества курс по этому предмету.
Ученый первым придумал теорию строения вещества в 1740-ых годах, назвав её «корпускулярно-кинетической». Он догадался о том, что всё вокруг состоит из молекул и атомов, только молекулы называл «корпускулами». Закон сохранения материи был сформулирован Ломоносовым. Обоснование «всеобщего естественного закона» впервые дано в письме Ломоносова от 16 июля 1748 года, адресатом которого был математик Леонард Эйлер.
В 1748 году за хвалебную оду в честь Екатерины II Ломоносов получил солидный гонорар в 2000 рублей. Но в казне не было ничего, кроме медных денег, и вознаграждение было выдано Михаилу Васильевичу в этих монетах. Гонорар был доставлен на двух груженых доверху возах.
В том же году создает Химическую лабораторию, первую научно-исследовательскую лабораторию в России и начинает проводить в ней эксперименты по химии и технологии силикатов, в том числе стёкол. Производство фарфора в России создавалось Дмитрием Виноградовым, другом Ломоносова. В 1750-1751 годы ученый пытался заниматься «фарфоровыми пробами», а также составлением красок для росписи готовых изделий. Виноградов писал: «под смотрением и по распоряжению Ломоносова выстроена Химическая лаборатория, в которой он, трудясь многими опытами, кроме других исследований, изобрел фарфоровую массу, мозаичное дело и сочинил о цветах новую теорию».
Изобретённые Ломоносовым оптические приборы сделали огромный вклад в развитие мореплавания и астрономии.
26 мая 1761г., наблюдая за прохождение Венеры по солнечному диску, обратил внимание на тонкое, как волос, сияние. Так впервые было обнаружено наличие атмосферы у Венеры.
Ученый предположил существование Антарктиды задолго до ее обнаружения. Ломоносов попытался разгадать тайну строения Земли и установить возраст нашей планеты. Как показали современные научные изыскания, он почти не ошибся.
Ломоносов возрождает мозаичную технику Древней Руси, пришедшую в храмы из Византии и к XVIII веку позабытую. В Риме, где мозаичное дело продолжало существовать, секреты его хранились в тайне. Заново открыв древний секрет, Ломоносов обратился в Сенат: «Желаю я, нижайший, к пользе и славе Российской империи завесть фабрику делания изобретенных мною разноцветных стекол».
Прошение удовлетворили и фабрику построили недалеко от Ораниенбаума (сегодня город Ломоносов под Санкт - Петербургом).